Occhio ai geni coinvolti nelle patologie della vista!

Terapia genica

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Nelle distrofie retiniche ereditarie l�esecuzione di un test genetico conduce a una rapida e precisa diagnosi di malattia e facilita l�avvio al trattamento, compreso quello con terapia genica

Usher, Stargardt, Leber. A leggere questi nomi si potrebbe immaginare appartengano ai membri di una band di musica heavy-metal finlandese, invece si tratta dei componenti di un gruppo meno rumoroso e pi� pericoloso: quello delle distrofie ereditarie della retina, costituito da varie malattie rare (e ultra-rare) dell�occhio correlate a seri disturbi della vista. Con la loro ridotta incidenza sul piano individuale esse sono poco note al grande pubblico, ma globalmente rappresentano un problema da conoscere, o meglio, da riconoscere per tempo in modo tale da iniziare tempestivamente i trattamenti. Lo conferma la professoressa Francesca Simonelli, Direttrice della Clinica Oculistica dell�Universit� degli Studi della Campania �Luigi Vanvitelli� di Napoli.

�Le distrofie retiniche ereditarie sono patologie genetiche della retina che interessano i fotorecettori, le cellule visive per eccellenza, da cui parte lo stimolo indispensabile per la visione�, spiega Simonelli. �Si distinguono in coni, localizzati nella parte centrale della retina [detta macula, N.d.R.] e deputati alla visione diurna: essi ci permettono di vedere sia da lontano che da vicino. Poi ci sono i bastoncelli, di forma allungata, posizionati nella regione laterale della retina e incaricati della visione notturna e periferica�. Malattie come la retinite pigmentosa e l�amaurosi congenita di Leber colpiscono per primi i bastoncelli e poi i coni, diversamente le distrofie maculari, come la Stargardt, colpiscono prima i coni e successivamente l�altra popolazione cellulare. Nel complesso, danneggiando queste preziose strutture dell�occhio le distrofie retiniche causano una progressiva riduzione della vista fino - nei casi pi� severi - a comprometterla definitivamente.

Allo scopo di favorire una pi� capillare diffusione della conoscenza su tal malattie ereditarie e sulle pi� opportune modalit� di presa in carico di quanti ne sono affetti, l�azienda farmaceutica Janssen ha sviluppato il sito �Geni in vista� con il quale inaugura il suo ingresso in una nuova area terapeutica dove conta soprattutto il ruolo della medicina di precisione. Infatti, il sito - corredato da una serie di informazioni generali sulle distrofie retiniche ereditarie e sui centri specializzati dove curarle - si sofferma sul valore del test genetico, strumento d�elezione per una diagnosi accurata di malattia. �Tra le conclusioni di uno studio clinico di medicina narrativa pubblicato sulla rivista Orphanet Journal of Rare Disease spicca l�ampio arco temporale necessario per giungere a una diagnosi certa�, aggiunge la prof.ssa Simonelli. �Lo studio ha evidenziato che le famiglie dove sia presente un bambino affetto da una distrofia retinica ereditaria cambiano fino a 8-9 differenti oculisti prima di arrivare a una diagnosi clinica di malattia. Ci� implica un inaccettabile ritardo diagnostico per delle malattie in cui la precocit� risulta, invece, fondamentale�.

Al fine di scongiurare i ritardi � necessario costruire percorsi diagnostici e terapeutici da condividere con tutte le figure coinvolte nella presa in carico dei malati, a cominciare dai pediatri che rappresentano il primo punto di riferimento per un genitore il cui bambino presenti denoti alcune difficolt� di visione. �Quando in un bambino si riscontrano bruschi cali di vista oppure la difficolt� a vedere di notte [nictalopia, N.d.R.] � fondamentale inviarlo tempestivamente presso i centri specializzati dove lavorano oculisti formati a riconoscere le distrofie retiniche�, prosegue Simonelli rivolgendosi ai pediatri. �Per formulare una diagnosi corretta servono infatti le giuste competenze nonch� strumenti e apparecchiature adatte�. Tra queste figura il test genetico grazie ai cui i medici sono in grado di identificare con precisione la causa genetica alla base del problema: una distrofia ereditaria della retina pu� essere causata da pi� geni, come nel caso della retinite pigmentosa. E alcuni di essi possono essere addirittura coinvolti in patologie differenti, ad esempio nella malattia di Stargardt. Perci� occorre scegliere un test che permetta di inquadrare in modo preciso la causa della problematica.

�Nell�esperienza della nostra Clinica Oculistica il test genetico consente di arrivare al riconoscimento della mutazione genetica che � causa della malattia nel 70% circa dei pazienti�, puntualizza Simonelli. �Ci� non solo permette di distinguere forme differenti di malattia che sul piano clinico hanno gli stessi sintomi, ma pu� definire meglio la prognosi della malattia, aiutando il medico a capire se quella che ha davanti sia o meno una malattia a progressione rapida�. Inoltre, � possibile valutare di proporre il test anche ai familiari del paziente cos� da avere un quadro il pi� possibile completo. �Infine, una volta appurato il tipo di mutazione genetica all�origine della malattia possiamo avviare i pazienti al trattamento pi� opportuno�, prosegue la professoressa napoletana. �Ragionando anche sulla possibilit� di candidarli a sperimentazioni fra cui quelle con terapie geniche�.

In Italia � disponibile una sola terapia genica autorizzata (e rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale) per le distrofie retiniche ereditarie, in particolare modo per la forma legata a mutazioni del gene RPE65. �Al momento attuale presso la nostra Clinica Oculistica abbiamo trattato 29 pazienti con questa terapia genica, collocandoci al primo posto in Europa nell�elenco dei centri che singolarmente erogano il trattamento�, afferma Simonelli. �Dodici di essi sono bambini in cui abbiamo avuto riscontro di un sensibile miglioramento della nictalopia e della vista sia da lontano che da vicino. Negli adulti non abbiamo riscontrato i medesimi progressi - a parte un incremento della visione di notte - e questo conferma la bont� e la necessit� di un intervento precoce�.

Entro breve tempo alla Clinica Oculistica diretta dalla professoressa Simonelli avr� inizio uno studio clinico di Fase III su una terapia genica per una forma di retinite pigmentosa legata a mutazioni del gene RPGR e, successivamente, anche uno studio di Fase I su una terapia genica contro la malattia di Usher di tipo IB. �Quest�ultima � una patologia genetica che comporta una doppia disabilit�, poich� nei pazienti la retinite pigmentosa si associa a sordit� ed � provocata da mutazioni nel gene MYO7A che codifica per la proteina miosina 7A�, conclude Simonelli. �Il protocollo di studio contiene elementi di forte novit� dal momento che ci sono voluti molti anni per mettere a punto la tecnologia a doppio vettore usata per questa terapia. Fortunatamente, gli intensi sforzi del professor Alberto Auricchio e del suo team al Tigem di Napoli hanno condotto alla possibilit� di dividere a met� il gene sano e caricarlo su due vettori distinti che poi si ricongiungono e ne permettono l�espressione a livello della retina�. Di questa strategia del �doppio vettore� per terapie geniche ideate per la vista avevamo gi� parlato qui e lo stesso approccio � stato recentemente utilizzato negli Stati Uniti per una terapia genica per una forma ereditaria di sordit�.

Dopo vari studi preclinici condotti su modelli animali di topo, maiale e scimmia � stata confermata la fattibilit� del processo e, in seguito alla sottomissione del protocollo ai responsabili dell�Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA), finalmente lo studio clinico di Fase III � ai blocchi di partenza. Se tutto andr� per il meglio a maggio potrebbe esser arruolato il primo paziente con retinite pigmentosa legata a mutazioni del gene RPGR e sarebbe un altro importante traguardo per la ricerca italiana nel campo delle terapie avanzate.

Di: Enrico Orzes , 12 Febbraio 2024

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