Anatomia della ricerca medica internazionale. Un’analisi pubblicata su JAMA

BY: Agenzia Nazionale del Farmaco

  Il futuro della medicina è strettamente correlato a quello delle scoperte scientifiche. Dipende quindi in gran parte dall’investimento in risorse umane, tecnologiche e finanziarie su cui il sistema della ricerca nel suo complesso potrà contare nei prossimi anni a fronte di una serie di fattori critici tra i quali la globalizzazione, con l’affermarsi a livello internazionale di nuove economie avanzate (India, Cina ecc.) in grado di competere nell’attrazione di capitali e nella conduzione degli studi.

 Per tale ragione, uno sguardo globale alla ricerca clinica e ai progressi nello sviluppo dei servizi per la salute può evidenziare alcuni interessanti spunti di riflessione. È quanto hanno fatto di recente alcuni ricercatori americani, che hanno proposto una “anatomia” della ricerca clinica negli Stati Uniti rispetto allo scenario internazionale (i 40 paesi più industrializzati), revisionando e incrociando i dati disponibili dal 1994 al 2012 sui trend dei finanziamenti, delle pubblicazioni, della produttività e degli oneri delle malattie nella ricerca statunitense e a livello internazionale per fonte e tipologia d’industria.

 “L'importanza della ricerca medica è un prerequisito dei progressi clinici, mentre la ricerca sui servizi sanitari è alla base dei miglioramenti nell’erogazione, nell’accesso e nei costi” spiegano in premessa gli Autori1 – Hamilton Moses III e colleghi – nell’articolo pubblicato di recente sul Journal of the American Medical Association (JAMA), in cui analizzano lo sviluppo del modello di finanziamento e di conduzione della ricerca medica, dei brevetti, delle pubblicazioni e delle autorizzazioni di nuovi farmaci e dispositivi nel corso degli ultimi 2 decenni.

Dall’analisi emergono sostanzialmente alcune questioni chiave:

 Gli investimenti nella ricerca scientifica si sono ridotti: il tasso di crescita è sceso allo 0,8% l'anno tra il 2004 e il 2012, raggiungendo 117 miliardi dollari, il 4,5% delle spese sanitarie totali. Le fonti di finanziamento private sono aumentate dal 46% (1994) al 58% (2012). L’industria ha ridotto gli investimenti nelle fasi iniziali della ricerca (ad esempio l'identificazione e la convalida delle popolazioni target da includere negli studi), dirottandoli sui dispositivi medici, sui farmaci biotecnologici e sugli studi clinici di fase avanzata, in particolare per il cancro e le malattie rare. La quota di finanziamento dell'industria farmaceutica spesa per le sperimentazioni di fase III è aumentata del 36% (tasso di crescita annuo5%) tra il 2004 e il 2011, e la quota di investimenti in attività precliniche/preumane si è ridotta del 4% (riduzione annua media del 2%). Questo spostamento a favore della ricerca e dello sviluppo clinico riflette l'aumento dei costi, la complessità e la lunghezza dei trial clinici, ma può anche dipendere – spiegano gli Autori - da una enfatizzazione degli sforzi nell’individuazione precoce da parte dell'industria farmaceutica statunitense.

Finanziamento per la ricerca clinica dell’Industria farmaceutica per fase di ricerca (2004-2011)

 In termini reali, gli investimenti in venture capital in aziende biotecnologiche sono costantemente aumentati da 1,5 miliardi dollari nel 1995 a un picco di 7 miliardi nel 2007. Durante questo periodo, gli investimenti in aziende biotecnologiche come quota degli investimenti totali di capitale di rischio sono aumentati dal 10% al 18% e il numero di investimenti è cresciuto da 176 a 538. Il livello degli investimenti e il numero di operazioni di biotecnologie è diminuito a seguito della crisi finanziaria nel 2008-2009, fino a un minimo di 4,3 miliardi dollari nel 2009. Gli investimenti in venture capital non hanno ancora recuperato i livelli pre-2008, con solo 4,5 miliardi dollari investiti nel 2013.

 Il finanziamento pubblico della ricerca medica per patologia è stato solo marginalmente associato al peso effettivo delle malattie negli Stati Uniti nel 2010. Una serie di 27 malattie che rappresentano l’84% della mortalità degli Stati Uniti, il 52% degli anni di vita vissuta con disabilità, l'84% degli anni di vita persi e il 70% degli anni di vita corretti per la disabilità hanno ottenuto il 48% dei finanziamenti dai NIH (R2 = 0.26). Diversi fattori diversi dagli oneri della malattia possono influenzare il finanziamento, compresa la qualità della ricerca, l’opportunità scientifica, la diversificazione del portafoglio o la costruzione di infrastrutture, e la combinazione di questi fattori complica il rapporto di finanziamento per particolari patologie. Cancro e HIV/AIDS sono stati finanziati ben al di là dei livelli previsti sulla base delle sole disabilità, con il cancro pari al 16% (5,6 miliardi dollari) del finanziamento totale NIH e al 25% di tutti i farmaci attualmente in sperimentazione clinica.

Composti in sviluppo per le 10 aree terapeutiche top (2013)

 I composti in sperimentazione clinica o in revisione presso l’FDA sono 10.479 nel 2013. Le aree terapeutiche sono rappresentate in quest’ordine: composti anticancro non immunologici (oltre 1.700), anticancro immunologici (oltre 900), vaccini per la profilassi e anti-infettivi (oltre 500), antidiabetici (circa 500), analgesici (circa 500), farmaci per le malattie rare (poco più di 400), anti-infiammatori (poco più di 400), vaccini ricombinanti (quasi 400) e potenziatori cognitivi (quasi 400).

 Le malattie rare sono per l’industria l’area preferenziale di sviluppo terapeutico, con molti composti in studio quasi quanto gli analgesici e gli antidiabetici. L’industria predilige la ricerca sulle malattie rare perché incentivata e agevolata dalle disposizioni dell’Orphan Drug Act. Sono prevedibili ulteriori incrementi negli investimenti in questo settore in quanto le malattie sono definite da biomarcatori che permettono lo sviluppo di terapie mirate.

 Nel 2011, il 42% del finanziamento totale non-for-profit è provenuto dai primi 10 enti morali sanitari pubblici e dalle primi 10 fondazioni private. L’Howard Hughes Medical Institute (che sostiene in primo luogo la ricerca nazionale) e la Bill and Melinda Gates Foundation (che sostiene in primo luogo la ricerca internazionale) rappresentano l’87% dei fondi per la ricerca biomedica delle fondazioni private.

L’innovazione nei servizi della salute è sotto-finanziata: la ricerca in questo campo riceve $ 5,0 miliardi (0,3% del totale delle spese sanitarie), un ventesimo dei finanziamenti della ricerca scientifica.

La globalizzazione: i finanziamenti per la ricerca del governo degli Stati Uniti si sono ridotti dal 57% (2004) al 50% (2012) del totale mondiale, così come quelli delle imprese statunitensi (dal 50% al 41%), e la quota di finanziamento totale (pubblico più privato) della ricerca mondiale degli Stati Uniti si è ridotta dal 57% al 44%. L’Asia, in particolare la Cina, ha triplicato gli investimenti da 2,6 miliardi dollari (2004) a 9,7 miliardi dollari (2012) privilegiando l'istruzione e il personale. La quota statunitense dei brevetti delle scienze della vita è scesa dal 57% (1981) al 51% (2011), così come si è ridotta quelli dei brevetti considerati più importanti, dal 73% (1981) al 59% (2011).

Domande di brevetto nel settore scienze della vita

 La Cina ha presentato il 30% delle domande di brevetto a livello mondiale nel settore scienze della vita nel 2011, nel 1991 questa quota era pari all’1%. Gli Stati Uniti seguono con il 24% dei brevetti depositati a livello globale, nel 1991 la loro quota era pari all’11%.

 Gli inventori statunitensi guidano la classifica per numero di brevetti depositati nelle scienze della vita, sia negli Stati Uniti che nell’Unione europea, mentre la Cina rappresenta meno del 2% dei depositi in entrambe le regioni.

 Tra il 1981 e il 2011 però, la quota di brevetti “di grande valore” (definiti in base alla frequenza con cui vengono citati da altri inventori nelle domande relative a brevetti successivi) depositati da inventori statunitensi è diminuita dal 73% al 59%, mentre è aumentata la quota di tutti gli altri paesi.

Pubblicazioni scientifiche

 Gli Stati Uniti hanno sono in testa alle classifiche mondiali anche in questo campo con il 33% di articoli di ricerca biomedica pubblicati nel 2009. Negli Stati Uniti, il numero di articoli di ricerca biomedica è aumentato dello 0,6% l'anno dal 2000 al 2009. Nello stesso periodo, il numero di articoli pubblicati in Cina è aumentato del 18,7% su base annua.

Gli Stati Uniti possiedono la quota più consistente di articoli di ricerca biomedica maggiormente citati, con il 63% degli articoli nel 2000, il 56% nel 2010; Tuttavia, il tasso di crescita della letteratura altamente citata pubblicata dagli Stati Uniti è minore rispetto a quello degli altri grandi Paesi, l’indice di citazione degli USA è sceso tra il 2000 e il 2010 dello -0,2% l'anno, mente nel resto del mondo è aumentato di circa l'1% all'anno.

Nuovi farmaci e dispositivi

 Dal 2003, le approvazioni di farmaci da parte della US Food and Drug Administration (FDA) sono rimaste invariate, con una media di 26 autorizzazioni per anno. Anche se le approvazioni sono aumentate leggermente nel 2011 e nel 2012, sono tornate a valori più vicini alla media nel 2013 (27). Nello stesso periodo, l'Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha tenuto una media maggiore di domande (55/anno) e autorizzazioni (42/anno) rispetto all’FDA. Nel 2013, l'EMA ha ricevuto 22 applicazioni in più e approvato 16 farmaci in più rispetto all’FDA.

La ricerca biomedica

 Ogni nuova conoscenza su una malattia ha una gestazione che va dai 15 ai 25 anni, dalla scoperta di base alle applicazioni cliniche, un intervallo che può essere anche più lungo. Quindi, il cumulo degli investimenti in ricerca biomedica degli ultimi 3 decenni sarà presto maturo, rendendo di fatto pressante l’urgenza di assicurarne lo sviluppo clinico. Sono altrettanto importanti istituzioni accademiche e aziende stabili, insieme ai ricercatori qualificati che hanno la capacità di organizzare il processo di ricerca e di sostenere il ciclo di innovazione.

 Due aree richiedono un'attenzione particolare: un maggiore sostegno finanziario per i primi studi critici che convalidano le scoperte biologiche di base e dimostrano la loro rilevanza per la malattia (che stabiliscono la “proof of concept”) e una maggiore produttività, in particolare l'accelerazione dell'applicazione delle nuove scoperte alla malattia.

Finanziamento in grado di sostenere gli investimenti a lungo termine

 Negli Stati Uniti e in Europa, le aziende private non possono avere la capacità di continuare a fare investimenti a lungo termine a livelli paragonabili a quelli storici. Il clima politico e commerciale di oggi porta a questa conclusione. Molte nuove scoperte fondamentali dal probabile valore clinico sono ostacolate da vincoli finanziari nella fase critica (proof-of-concept), in cui è dimostrata l'utilità nell'uomo.

 Dall’analisi effettuata emerge un quadro in cui i finanziamenti erogati dalle grandi aziende farmaceutiche e biotecnologiche sulle prime, fondamentali fasi della ricerca (con una crescita concomitante di studi clinici in fase avanzata) sono ridotti. L'imprevedibilità dei risultati e la lunghezza del tempo necessario per ottenerli produce rendimenti incerti degli investimenti, un fenomeno poco tollerabile in un'economia che valorizza performance a breve termine sproporzionatamente.

Per questo sono necessarie complessivamente nuove fonti di finanziamento.

 Rimpatrio dei capitali esteri, con nuove disposizioni fiscali che consentono alle aziende di restituire i fondi detenuti al di fuori degli Stati Uniti se usati per la ricerca.

Bond sulla ricerca biomedica, analoghi a quelli utilizzati per finanziare stadi e aeroporti, potrebbero essere emessi da federali, statali, o enti locali, con ammortamenti dei diritti di brevetto o convertiti in capitale nelle  nuove imprese create. 

Trust di innovazione e ricerca che potrebbero essere formati per consentire a soggetti pubblici e privati di unire le forze per l'innovazione nelle malattie ad alta priorità o quelli di grande importanza per la salute pubblica, in cambio di crediti di imposta.

Trattenute fiscali, per cui gli individui possono specificare una parte delle imposte possa essere essere destinata alla ricerca.

Produttività

È necessario uno sforzo per introdurre metodi che aumentino il ritmo della ricerca con pochi costi aggiuntivi.

Miglioramento del progresso scientifico

 Come confermato dall’analisi, la ricerca è costosa, è caratterizzata da grande intensità di capitale, e, soprattutto, di collaborazione. L’Accelerating Medicines Partnership (tra aziende e NIH) ha individuato le malattie comuni per le quali esistono poche terapie efficaci, ma rispetto alle quali la scienza è particolarmente promettente. Sono state selezionati quattro condizioni che soddisfano tali criteri: morbo di Alzheimer, il diabete di tipo 2, l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. In ognuna di esse sono state identificate questioni biologiche specifiche che possono essere meglio risolte utilizzando le risorse del settore.

Miglioramento dei benefici della biologia industrializzata su larga scala e dei laboratori investigatori su scala ridotta

 Molti osservatori astuti suggeriscono che l'equilibrio desiderabile non è stato ancora raggiunto tra scala industriale (sequenziamento genoma umano, microbioma, connettoma del sistema nervoso centrale ecc.) e singoli laboratori. Un'ulteriore sperimentazione di nuovi modelli organizzativi dovrebbe mirare a ovviare i limiti attuali della balcanizzazione del capitale esistente, tra investitori di rischio, NIH e realtà universitarie.

Leggi l’articolo di Moses et al. su JAMA

 

1. Ricercatori dell’Alerion Institute and Alerion Advisors LLC, di North Garden (Virginia), della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora (Maryland), del Boston Consulting Group (Massachusetts), dell’University of Rochester School of Medicine (New York), della Stanford University School of Medicine di Stanford (California).