Terapia genica: Una terapia genica per contrastare i processi infiammatori delle cellule nervose
a strategia, testata in modelli murini di ictus, trauma cranico, sclerosi multipla ed encefalomielite autoimmune, mira ad aumentare l’attività delle cellule Treg a livello cerebrale.
I processi infiammatori che colpiscono il tessuto cerebrale possono avere spiegazioni diverse (una patologia autoimmune o un evento ischemico), ma hanno in comune la capacità di suscitare una lesione in grado di provocare una grave disabilità, se non addirittura la morte del paziente. Per tale ragione, lo sviluppo di un trattamento efficace nel ridurre l’infiammazione al cervello è considerato un obiettivo medico di primaria importanza. A questo riguardo, lo scorso maggio è stato pubblicato sulle pagine della rivista Nature Immunology un articolo che descrive le fasi di studio di una terapia genica potenzialmente in grado di limitare i danni cerebrali conseguenti a un processo infiammatorio.
Secondo le stime della Società Italiana dell’Ipertensione Arteriosa (SIAA), in Italia l’ictus è al terzo posto nelle cause di morte dopo le malattie cardiovascolari e i tumori ma è al vertice della classifica quale causa di invalidità: a un anno dalla fase acuta, un terzo di coloro che sono sopravvissuti ad un ictus presentano ancora un elevato grado di disabilità. La compromissione della funzionalità cerebrale riguarda anche patologie di natura diversa da quella ischemica, come la sclerosi multipla verso cui gli scienziati stanno rivolgendo gli sforzi nel tentativo di individuare proprio i meccanismi chiave del processo neurodegenerativo. La ricerca dei giusti bersagli della modulazione immunitaria e di un sistema che permetta di superare la barriera emato-encefalica sta impegnando quanti si dedicano a questo settore di ricerca e l’identificazione di una popolazione di cellule T note come cellule T regolatorie (Treg) si è rivelata un primo sostanziale successo. Diverse ricerche hanno dimostrato il loro potenziale ruolo in strategie terapeutiche ideate per combattere la sclerosi multipla e altre malattie autoimmuni.
Il gruppo di ricerca coordinato dal prof. Adrian Liston e dal prof. Matthew Holt, del VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research con sede a Leuven in Belgio, ha concentrato l’attenzione proprio sulle Treg, notando come i livelli di interleuchina 2 (IL-2) ne limitino l’attività a livello cerebrale. Infatti, IL-2 svolge un ruolo immunomodulante sostenendo la sopravvivenza e la proliferazione delle Treg ma il cervello è relativamente carente di IL-2 per le cellule Treg e ciò limita in maniera sensibile le dimensioni di questa popolazione di cellule. Da studi precedenti nei vari modelli murini di encefalomielite autoimmune, sclerosi multipla, ictus o altre lesioni cerebrali traumatiche si è visto come la mancanza delle Treg si associ proprio a un inasprimento della patologia. Tuttavia se a livello del resto dell’organismo la correlazione tra Treg e IL-2 è stata ben caratterizzata, il coinvolgimento delle Treg presenti nel cervello è più difficile dal momento che IL-2 non riesce ad attraversare la barriera emato-encefalica.
Per tale ragione, gli scienziati hanno messo a punto una terapia genica per portare agli astrociti - le cellule del cervello coinvolte nella patogenesi delle condizioni già elencate - le informazioni necessarie a produrre un quantitativo di IL-2 utile a garantire una risposta all’infiammazione. Essi hanno testato il loro prodotto in modelli murini di ictus, sclerosi multipla e lesioni cerebrali traumatiche osservando come i topi in cui il rilascio di IL-2 era stato effettuato specificamente a livello cerebrale risultavano protetti, senza che ciò avesse ripercussioni sul sistema immunitario periferico. Quest’ultimo punto è di particolare rilevanza perché la somministrazione di IL-2 a livello sistemico allo scopo di guidare l’espansione delle Treg e controllare i processi di infiammazione sarebbe causa di un massiccio squilibrio immunitario. D’altronde, l’incapacità di IL-2 di superare la barriera emato-encefalica rende necessario identificare una nuova via per aumentare l’espressione di questa preziosa molecola. I vettori virali adeno-associati (AAV) sono la chiave del successo della terapia genica e quello adottato dai ricercatori si è rivelato una piattaforma di consegna ideale nei modelli di malattia testati, contribuendo a produrre un aumento della concentrazione di IL-2 nel cervello, seguito da una crescente attività delle cellule Treg residenti.
L’effetto sulla progressione clinica dell’encefalomielite autoimmune è stato notevole e anche nei modelli di sclerosi multipla, gli esemplari trattati hanno subito meno danni cerebrali. Le lesioni cerebrali riscontrate nei modelli di ictus sono state inferiori e l’effetto di protezione anche da un secondo evento ischemico è aumentato. La neuroprotezione ottenuta nei modelli di malattia proposti è il dato più incoraggiante su cui basare la prosecuzione degli studi che, si augurano gli scienziati, dovrebbero raggiungere la fase di sperimentazione sull’uomo nel giro dei prossimi due anni. E non si può escludere che questi risultati siano di supporto a coloro che svolgono ricerca anche contro altre malattie neuroinfiammatorie.
Di: Enrico Orzes , 29 Giugno 2022
