L’introduzione di farmaci anti-angiogenici ha modificato profondamente e favorevolmente la prognosi visiva dei pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale secondaria a degenerazione maculare legata all’età (Age-related Macular Degeneration, AMD), consentendo anche un miglioramento significativo della qualità della vita. (1) L’utilizzo delle terapie anti-VEGF produce nella maggior parte dei pazienti un miglioramento significativo dell’acuità visiva. Ciononostante, una proporzione non trascurabile di pazienti può non rispondere per nulla o in modo sub-ottimale al trattamento.

Ciò tipicamente si traduce in una grave perdita della vista (>15 lettere ETDRS). (2)

Il meccanismo secondo cui una parte dei pazienti trattati con terapie anti-VEGF non migliorano non è noto, ma potrebbe essere dovuto a diversi fattori. In una certa percentuale di questi pazienti, in cui la terapia non fallisce sin dall’inizio, potrebbe essere presente una diagnosi non corretta, o nella maggior parte dei casi potrebbero essere presenti forme di vasculopatie coroidali polipoidali (PCV). Nei casi in cui, invece, la terapia diventa inefficace dopo un periodo di trattamento, la tachifilassi potrebbe giocare un ruolo importante nella “non risposta”, in questi casi può essere efficace il trattamento con una nuova terapia anti-VEGF. Inoltre, una percentuale minore di pazienti risulta, per ragioni di natura genetica resistente al trattamento con anti-VEGF. (3)

Recenti esperienze riportate in letteratura riferiscono che il passaggio ad aflibercept nei pazienti recalcitranti alla terapia con ranibizumab o bevacizumab, produce una riduzione significativa dello spessore retinico e un trend positivo in termini di acuità visiva. (4-5-6)

Ci sono diverse possibili spiegazioni per il successo dello switching verso aflibercept. Primo, diversi studi suggeriscono che iniezioni ripetute di bevacizumab e ranibizumab possono causare nel tempo tachifilassi. Dopo l'iniezione intravitreale, una risposta immunitaria sistemica o locale può contribuire alla formazione di anticorpi neutralizzanti bevacizumab o ranibizumab. La minor immunogenicità iniziale che si associa alla somministrazione di un nuovo agente terapeutico può consentire sostanziali benefici negli occhi refrattari a bevacizumab, a ranibizumab, o ad entrambi. (7) Una secondo motivo per spiegare i risultati favorevoli può essere correlato alle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche della molecola. Aflibercept è dotato di un meccanismo alternativo di blocco del VEGF che prevede la cattura e l’inglobamento di entrambi i dimeri del VEGF. Inoltre, è in grado di legarsi al VEGF-A con un’affinità maggiore rispetto al ranibizumab e al bevacizumab.(8)

Infine, aflibercept è in grado di inibire altri membri della famiglia VEGF, come il VEGF- B e il PIGF, che non sono inibiti da bevacizumab e ranibizumab. Anche tali proprietà possono essere responsabili degli effetti anatomici positivi riscontrati in seguito somministrazione di aflibercept, dopo risposta non ottimale alla terapia con altri anti-VEGF. 9

Bibliografia essenziale

1. BresslerNM. Age-related macular degeneration is the leading cause of blindness. JAMA 2004;291(15):1900–1901.

2. Tranos P, Vacalis A, Asteriadis S,et al. Resistance to antivascular endothelial growth factor treatment in age-related macular degeneration. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 485–490.

3. Manoj SM. Why does anti VEGF treatment fail in age related macular degeneration (AMD). Kerala Journal of Ophthalmology. 2011.

4. Patel KH, Chow CC, Rathod R, et al. Rapid response of retinal pigment epithelial detachments to intravitreal aflibercept in neovascular age-related macular degeneration refractory to bevacizumab and ranibizumab. Eye 2013; 27:663-667.

5.Cho H, Shah CP, Weber M, et al.Aflibercept for exudative AMD with persistent fluid on ranibizumab and/or bevacizumab Br J Ophthalmol. 2013; 97:1032-1035

6.Wykoff CC, et al. Br J Ophthalmol 2014;0:1–5. doi:10.1136/bjophthalmol-2013-304736 Aflibercept treatment for patients with exudative age-related macular degeneration who were incomplete responders to multiple ranibizumab injections (TURF trial)

7.Schaal S, Kaplan HG, Tezel TH. Is there tachyphylaxis to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy in age-related macular degeneration? Ophthalmol 2008;115(12):2199–2205.

8.Browning DJ,Kaiser PK,Rosenfeld PJ,Stewart MW. Aflibercept for age-related macular degeneration: a game-changer or quiet addition? Am J Ophthalmol 2012;154(2):222– 226.

9. Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99(17):11393–11398.