Migliorare la permeabilità della barriera intestinale per prevenire l’insorgenza dell’artrite reumatoide.

Abstract 

Lo studio condotto dalla dott.ssa Tajik et al. identifica l'alterazione della barriera epiteliale intestinale come un evento principale che precede l'esordio dell'AR. La zonulina è un fattore centrale in questo processo poiché riduce l’espressione delle proteine TJ intestinali, induce l'infiammazione della mucosa mediata dai linfociti T e controlla la trasmigrazione delle cellule immunitarie dall'intestino alle articolazioni.

Il prof Philippe Saas commenta con interesse lo studio sottolineando quanto l'integrità della barriera intestinale sia un punto di controllo per la transizione dall'autoimmunità asintomatica alla malattia infiammatoria

La composizione alterata del microbiota intestinale, denominata “disbiosi”, è associata a malattie autoimmuni tra cui l’artrite reumatoide.¹ L’artrite reumatoide (AR) è una patologia autoimmune cronica disabilitante, caratterizzata da sinovite delle piccole e grandi articolazioni che si manifesta con tumefazione, rigidità, dolore e progressiva distruzione articolare.²

La malattia colpisce soprattutto il genere femminile (rapporto donne: uomini circa 3:1) e si sviluppa tra i 40 e i 60 anni, anche se può esordire a qualsiasi età.² Diversi risultati supportano l'ipotesi che l'insorgenza dell'AR sia legata al microbiota intestinale, tuttavia, i meccanismi con cui la disbiosi microbica influenza il passaggio dall'autoimmunità asintomatica alla malattia infiammatoria non sono ancora chiari.¹

Philippe Saas, professore di Immunologia e Terapia Cellulare presso la University of Bourgogne Franche-Comté, Besançon, Francia, valuta con interesse lo studio condotto dalla dott.ssa Tajik et al. che identifica l'alterazione della barriera epiteliale intestinale come un evento principale che precede l'esordio dell'artrite reumatoide.

In particolare, l'interruzione della funzione di barriera intestinale si verifica prima dell'inizio della fase infiammatoria dell'artrite murina e umana autoimmune e segna il passaggio dall'autoimmunità all'infiammazione.¹ La permeabilità dell'epitelio intestinale alle piccole sostanze dipende dalla regolazione delle giunzioni strette intercellulari (TJ). La tossina Zonula occludens (Zot o zonulina), un'enterotossina secreta dalle cellule epiteliali intestinali a seguito di stimoli provenienti da diete o microbiota, si è dimostrata un potente regolatore delle TJ e della funzione di barriera intestinale. La zonulina riduce l'espressione delle proteine TJ intestinali, induce l'infiammazione della mucosa mediata dai linfociti T e controlla la trasmigrazione delle cellule immunitarie dall'intestino alle articolazioni. Dunque, un aumento dei livelli sierici di zonulina è accompagnato da rottura della barriera intestinale, disbiosi e infiammazione.¹

Lo studio ha, quindi, valutato i livelli sierici di zonulina in due coorti indipendenti di pazienti: una con diagnosi già conclamata di AR e malattia manifesta, l’altra “pre-AR” con presenza di autoimmunità specifica per AR senza manifestazione della malattia. I livelli di zonulina sono risultati elevati nei due gruppi rispetto ai controlli sani.¹ Per confermare ulteriormente la disfunzione della barriera intestinale durante lo sviluppo dell'AR, lo studio ha previsto la raccolta di biopsie della mucosa ileale da dieci pazienti con AR naïve e dieci pazienti con AR attiva già accertata. È stata rilevata una minore espressione delle proteine TJ occludina e claudina-1 nelle cellule epiteliali intestinali di questi pazienti rispetto ai controlli sani. Nessuna differenza, invece, è stata osservata tra i pazienti con AR di nuova insorgenza e quelli con AR conclamata.¹

La valutazione funzionale della permeabilità intestinale in questi pazienti ha mostrato un aumento del recupero di lattulosio/mannitolo nelle urine, caratteristica di una ridotta permeabilità intestinale.¹ Presi insieme, questi dati indicano un'interruzione della funzione della barriera epiteliale intestinale all'inizio dello sviluppo dell'AR.¹ Per dimostrare che l'infiammazione intestinale precede l'insorgenza dell'artrite autoimmune gli autori hanno utilizzato il modello murino di artrite indotta da collagene (CIA): le cellule patogene Th1 e Th17 si accumulano nell'intestino tenue e nel colon prima dell'insorgenza dell'artrite e migrano dall'intestino alle articolazioni.¹ Per esaminare ulteriormente il legame tra la risposta immunitaria correlata all'artrite, il microbiota modificato e la disfunzione della barriera epiteliale intestinale, sono stati applicati diversi protocolli di immunizzazione.¹

Come sottolinea il prof Philippe Saas, è interessante notare che l'interruzione della barriera intestinale si verifica solo nei topi immunizzati con collagene artritogeno di tipo II e Adiuvanti di Freunds Completi (CFA), ma non con collagene denaturato e CFA, o solo con CFA. Inoltre, gli autori osservano cambiamenti nella composizione del microbiota già tre giorni dopo l'immunizzazione. Utilizzando la linea cellulare epiteliale intestinale umana Caco-2 trattata con surnatanti fecali ottenuti da topi CIA, gli autori esplorano ulteriormente il meccanismo e mostrano che i cambiamenti del microbiota sono responsabili della violazione della permeabilità intestinale.

Nel complesso, questi dati supportano le osservazioni umane e mostrano livelli aumentati di zonulina, ridotta espressione del complesso proteico TJ e ridotta funzione della barriera intestinale prima dell'insorgenza dell'artrite.¹  Sulla base di questo modello in vitro, che suggerisce che l'aumento dei livelli di zonulina insieme a una ridotta permeabilità intestinale per lattulosio e FITC-Destrano (FD4) precedono l'insorgenza dell'artrite murina e umana, gli autori valutano la possibilità di un intervento che rafforzi la barriera intestinale e possa interrompere il passaggio dall'autoimmunità all'infiammazione e, quindi, inibire l'insorgenza dell'artrite.¹

Pertanto, come primo intervento, gli autori hanno migliorato la funzione di barriera intestinale mediante il trattamento con butirrato, che è stato descritto come avere effetti benefici sulla permeabilità intestinale.¹ Il trattamento con butirrato nell'acqua potabile ha impedito l'aumento precoce della permeabilità intestinale per FITC-Destrano (FD4). Inoltre, il trattamento con butirrato ha attenuato l'insorgenza della CIA, ha diminuito le concentrazioni sieriche di zonulina ed ha ridotto l’accorciamento dell'intestino tenue mediato dall'infiammazione. 

In ultimo, il trattamento con butirrato ha migliorato la funzione di barriera intestinale modulando i livelli di espressione dell'mRNA della proteina TJ.¹ Successivamente, gli autori hanno bloccato direttamente la zonulina mediante larazotide acetato, un regolatore TJ di prima classe. Il trattamento orale di dieci giorni con larazotide acetato in topi CIA poco prima dell'insorgenza dell'artrite ha impedito l'aumento osservato della permeabilità della barriera intestinale per FITC-Destrano (FD4) e ha attenuato i sintomi dell'artrite.¹ Questi dati indicano che il ripristino specifico dell'integrità epiteliale intestinale mediante il blocco della zonulina influisce sullo sviluppo dell'artrite.¹ Come afferma e conclude il prof Philippe Saas, nel complesso l'integrità della barriera intestinale è un punto di controllo critico che regola la transizione dall'autoimmunità asintomatica alla malattia infiammatoria e prevenire e/o correggere la perdita della barriera può rappresentare una nuova strategia di trattamento nell'AR.

Bibliografia

Tajik N. et al. Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis. Nature Communications (2020) 11:1995. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15831-7

Cartabellotta A, Pomponio G, Olivari D et al. Linee guida per la diagnosi e terapia dell’artrite reumatoide negli adulti. Evidence 2018;10(11): e1000191.

 

Referenze: Tajik N. et al. Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis. Nature Communications (2020) 11:1995 | https://doi.org/10.1038/s41467-020-15831-7

Fonte: F1000 - https://facultyopinions.com/article/737825036

Raccomandazioni: https://doi.org/10.3410/f.737825036.793581108